В первую очередь изменили сюжет игры. Главный герой уже не житель Убежища, а курьер, которому в одиночку предстоит проходить пустыню Мохаве, зараженную после ядерной войны. На континенте это единственное место, где ещё можно выжить, поэтому оно стало местом боев противоборствующих кланов: Легиона Цезаря, обитателей Нового Вегаса и республики Калифорния. В самом начале игры ваш главный персонаж обессилен, и его жизненные функции находятся на низком уровне. В этом состоянии его находит робот Виктор. Владелец робота излечивает главного персонажа, учит и дает компьютер. Теперь герой готов к совершению подвигов.
Персонаж способен сразиться с десятком или более мутантов обоих полов, а также с новыми игровыми противниками. Ещё одним новшеством Fallout: New Vegas является «хардкорный» режим. За счет этого игра станет сложнее, геймеру необходимо будет разрабатывать стратегию поведения героя, стараясь повысить максимально свой рейтинг, что ему пригодится в дальнейшем среди жителей Нового Вегаса. Главному герою надо разумно распределять силы, чтобы поддерживать жизненные функции. Потребуется усовершенствование навыков рукопашного боя, учитывая даже вес снарядов и других игровых новшеств. Если потребуется помощь главному герою в игре, то он может привлечь других персонажей и руководить ими.
При необходимости герой сможет привлекать новых спутников в свою команду и руководить ими. Но жаль, что ранее созданные игрушки этой серии, Fallout: New Vegas разрабатывались для одиночной игры. Игровые платформы, для которых создавалась игра, это ПК, PS3, Xbox 360. Выпуск игры планируется на осень 2010 года